Dada la complejidad molecular que existe en nuestro organismo y controla todos los procesos, el peso y el apetito se encuentran sin duda entre los factores más difíciles de controlar. Ahora un equipo internacional de científicos ha traído luz a la oscuridad a través de un mecanismo molecular que actúa como un modulador maestro, cambiando la forma en que nuestro cerebro procesa las señales de hambre y saciedad. Algo que puede dar lugar a nuevos fármacos como el famoso Ozempic.
El estudio. Esta investigación, publicada en la revista Nature, se centra en un actor clave de nuestro metabolismo: el receptor de melanocortina 4 o MCR4. De esta forma, se puede pensar que MCR4 es el “guardián del apetito”, porque no es más que una proteína presente en nuestras neuronas que, al activarse, nos indica que estamos llenos y que es momento de quemar energía y reducir la ingesta de alimentos.
Sin embargo, el funcionamiento no es tan sencillo como el interruptor que enciende o apaga las luces de nuestra casa. Aquí es donde entra en juego su socio menos conocido pero crucial: el Proteína accesoria MRAP2.
El gran cambio. Anteriormente, se sabía que la proteína MRAP2 interactuaba con MC4R, pero no se entendían completamente las consecuencias de esta relación. La nueva investigación muestra que MRAP2 tiene un impacto dramático en el comportamiento supresor del apetito, y aquí es donde entra en juego su papel como objetivo terapéutico.
Anteriormente se sabía que los receptores MC4R tienden a agruparse en la superficie de las células y formar «oligómeros» o, para decirlo simplemente, trabajar en pares o grupos. Ahora el estudio muestra que cuando MRAP2 entra en juego, rompe estos enlaces y obliga a los receptores MC4R a actuar como «monómeros», es decir, solos.
A priori, el hecho de pasar del apareamiento al comercio minorista puede parecer insignificante, pero las consecuencias que tiene son enormes y alteran por completo la respuesta del receptor a los estímulos.
Amplifica la señal principal. Este es uno de los efectos causados por la interacción MRAP2 en esta ecuación. En particular, se descubrió que MC4R en estado monomérico activa las vías de señalización mediadas por la proteína G de manera mucho más eficiente. Esto significa que con la misma cantidad de estímulo (la hormona α-MSHlo que conduce a una sensación de saciedad), la reacción de la célula es significativamente más fuerte.
Cancela la señal de parada. Normalmente, tras la activación, los receptores reclutan una proteína llamada β-arrestina2, que actúa como freno: detiene la señalización y hace que el receptor se internalice, eliminándolo de la superficie celular para “resetear” el sistema. Sorprendentemente, MRAP2 interfiere con este proceso. Dificulta el reclutamiento de β-arrestina2, lo que a su vez reduce la internalización del receptor, permitiendo que sus ligandos se unan a él mucho más fácilmente.
El receptor de primera línea. Al evitar que el receptor ingrese a la célula, MRAP2 permite que MC4R permanezca en la superficie celular por más tiempo y continúe recibiendo señales. Es como mantener a un soldado en el frente en lugar de enviarlo a descansar.
En resumen, MRAP2 actúa como un «sintonizador» que modifica el receptor MC4R, dirigiendo su función hacia efectos mediados por la proteína G más fuertes y sostenidos y, al mismo tiempo, desactiva su propio sistema de frenado.
El significado. Una vez comprendido este proceso pasamos a su importancia en la clínica. En primer lugar, se descubrió que las mutaciones en el gen MRAP2 estaban asociadas con casos de obesidad grave en humanos. Este estudio proporciona, por primera vez, el mecanismo molecular detallado que explica por qué.
Conclusión: Cuando MRAP2 no funciona correctamente, el MC4R “suplantador del apetito” no recibe el impulso adicional, se vuelve menos eficiente y contribuye al desequilibrio energético.
Estos hallazgos abren una nueva vía para el desarrollo de fármacos. En lugar de buscar moléculas que simplemente activen o desactiven MC4R, ahora se podría pensar en terapias que modulen la interacción entre MC4R y MRAP2. Podríamos desarrollar tratamientos que imiten la acción de MRAP2 para aumentar la señalización de saciedad en personas con obesidad, proporcionando un enfoque mucho más sofisticado adaptado a la biología de nuestro cuerpo.
Más drogas. Actualmente ofrecemos en el mercado diversos tratamientos dirigidos a aquellas personas que más problemas tienen para perder peso. Hablamos en particular de agonistas del GLP-1 como Ozempic o Mounjaro, que han conseguido buenos resultados. Pero en el horizonte podemos ver que no estarán solos y vendrán muchos otros.
Imágenes | yo yunmai Drew Hays
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